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修理生物电路,治愈先天缺陷

时间: 2018年02月23日 | 作者: Eric Boodman | 来源: 未知
科学家用生物电让蝌蚪在尾巴上长出了眼镜,同样方法也可能用来修复身体结构。

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尾巴上长有眼睛的蝌蚪。图片来源:塔夫茨大学保罗·艾伦探索中心

 

想象一下,我们一生中最早的照片看起来可能是这样的:输卵管原生汤中的一个细胞,正准备将自己组装成组织、器官和系统,它们反过来孕育出我们的呼吸、心跳和记忆。在细胞的某处,有一张微型蓝图,描绘着一个人成长为自己应有形态的全部信息。

 

如果你想知道那个细胞究竟如何将自己组装到正确的位置,来制造出正确的结构,例如心脏在左边、肝脏在右边、每只手都有五根手指,大多数人都能说得出,那是基因决定的。

 

但是,对迈克尔·莱文(Michael Levin)而言,这个答案并不完全正确。的确,基因编码蛋白质,而蛋白质是生命的基石。但如果你想修复身体结构的问题——比如出生缺陷,如果只是搞明白哪些基因参与导致了这种缺陷,就只能进行到这一步了。

 

 “这就好比你有一辆缺了前轴的车,而我给了你一堆铁原子和钛原子,告诉你‘你去搞明白吧!’”他说,“从基因开始是个不错的开始,而且也是必要的,但这并不足以让人们明白怎么把一切组装起来。”

 

在他位于塔夫茨大学的实验室里,莱文正试图通过其他途径找出方程的解。他确信,生物电——在细胞和组织之间起落的电路——起到了关键作用。

 

生物电研究造出“弗兰肯斯坦”

 

莱文是一名基础科学家,他的一部分兴趣就是单纯地想搞明白各种生命的形态是如何起源的。在他看来,这也是最为重要的医学问题。

 

“如果能弄明白细胞和组织如何相互协作,在正确的部位形成手指、眼睛和器官,并且解决当某处出错的时候该如何干预的问题,再进一步,将对解决出生缺陷、退行性疾病以及癌症具有重要意义。”莱文说。他甚至想象着通过修理生物电路,使人在遭受外伤之后重新长出一条胳膊。

 

大多数生物学家不愿意对他们研究的问题发表如此大胆的声明,就像他们不愿意把基因组说成是“一袋零件”一样。莱文又一次和大多数生物学家不同。在过去的二十年里,他一直在摆弄生物电的旋塞,帮助人们重新燃起对这个古老而又经常被边缘化的想法的兴趣。

 

莱文在生物电学上的工作,已经创造出了一些弗兰肯斯坦式的怪物:器官错位的青蛙胚胎,能通过尾巴上的眼睛感光的蝌蚪,长着像猫一样的头的扁虫。通过这些试验,莱文发现,细胞电压模式可以影响从肿瘤生长到大脑发育到附肢再生的一切。

 

这些成果离临床应用还很远,但作为第一步,莱文和他的同事现在正在将这些组织再生技术应用于实验室培养的人类细胞。

 

生物电的研究还远远未成为主流,而且有些人质疑这些研究的生物学意义是否如莱文声称的那样重要。

 

然而莱文自青少年时就已经迷上了生物电,他希望把这种狂热与全世界分享。而现在,或许就是最好的时机。

 

2016年3月,他被任命为塔夫茨大学保罗·艾伦探索中心(Paul G. Allen Discovery Center)主任,这是一份荣誉,也意味着一份四年内一千万美元的资金支持,并且还有可能在接下来四年再提供一千万美元。现在他正在不断地进行试验,与各地的研究者建立合作,甚至给实验室赠送他称为“礼品篮”的东西——一套用于开展生物电研究的方案、染料和试剂。

 

正如保罗·G·艾伦前沿小组的执行董事汤姆·斯卡拉克(Tom Skalak)所说,“各行各业的科学家对他的工作都持有一样的看法:他要么会得诺贝尔奖,要么就会证明生物电密码的想法是错的。”

 

在胚胎上进行罂粟籽大小的手术

 

在我们体内电路种进行的研究,很容易被看作好莱坞电影中疯狂科学家的场景,狂热的实验伴随着实验室内的闪电和烟雾。但当我们在十二月的一个周三下午到达莱文的实验室时,生物电的重编码看起来更像是在罂粟粒上进行的手术。

 

“罂粟粒”其实是非洲爪蟾的胚胎,这些两栖动物尤其适合胚胎研究。以实验动物的标准来看,它们的卵非常巨大——直径达到1mm,在同一阶段是老鼠的2300倍——并且卵壳透明,使科学家得以观察到内部胚胎的生长情况。

 

使用促排卵激素处理过的雌蛙被人工“抱对”——一种实验人员用手模仿湿滑而多情的雄蛙与雌蛙交配的过程——随后它们的卵受精。

 

莱文实验室的一位研究者Vaibhav Pai使用滴管,从上层悬浮物中吸取想要的胚胎而留下平铺在下面的无用物。

 

接下来精细的工作才刚开始。他左手持镊子将胚胎推动到位,右手将针插入细胞膜这个几乎不可能的厚度之后,他脚踩踏板,一小滴液体随即迅速进入细胞。

 

我们习惯于将我们的大脑与电脑相类比。神经元彼此连接,发出电信号,建立起我们学习和记忆的模式。当我们在练习一种新语言时,这些微小的电压波动的路径也会随之改变。这些连接方式不需要任何外力校正就可以自己改变,就像我们可以在电脑上重写代码而不需要拆开电脑摆弄电线一样。

 

莱文将这种比喻拓展到了我们全身的细胞。普通细胞的电信号也许不会像神经元中那样瞬息万变,但它们也的确参与了细胞间的信息交流。对莱文而言,它们就是软件,是可重写的代码,将蛋白质的集合转变为活生生的身体。通过调整这些代码,他希望能修复神经系统和其他系统的形式和功能。

 

这就是Pai正试图做的事情。细胞的生物电信号由被称作离子通道的阀门控制,这些通道位于细胞膜上。他已经发现通过操纵离子通道——重写生物电软件——就可以将蝌蚪的一种组织变成另一种。

 

“听起来很疯狂,但它们的确在肠子里长出了成熟而有功能的眼睛!”他说。

 

现在,Pai想要通过对生命软件的修改,来修正脑部的出生缺陷。

 

古老领域的开创性研究

 

生物电早已不是新想法了。早在18世纪后期,路易吉·伽伐尼曾做过一篇著名的报道,即火花可以刺激死青蛙腿内的“动物电”,使它们抽搐。

 

在那之后,生物电学领域又取得过大量进展——包括上世纪70年代振动探针的发展,振动探针是一种11毫米长的仪器,看上去像圆珠笔,它的设计目的是提取细胞附近的电流。但生物电研究仍远未成为公众关注的焦点,而且这些工具仍相对粗糙。

 

生物电的另一项挑战在于,为了研究它们的电路,细胞和组织需处于活体状态,而分子生物学中的许多标准方法都需要在杀死细胞后解剖。即使是振动探针这样革命性的发明,也不足以满足绘制多细胞间电压变化情况图的需求。

 

这些并没有让莱文望而却步,从塔夫茨大学毕业后,他于90年代后期在哈佛医学院的博士后学习期间正式开始钻研生物电。

 

杰克逊实验室的科学主任纳迪亚·罗森塔尔(Nadia Rosenthal)在塔夫茨大学近期的一次会议上说,她钦佩莱文是一个“打破常规的人”。

 

加州大学旧金山分校的病理学系教授西娅回忆起第一次听到莱文演讲的时刻:“他的演讲使我大吃一惊。简直太棒了,超越了时代:这项研究令人震惊,令人眼界大开,而且非常新颖。”

 

然而,正如布里格姆妇女医院的研究员、莱文的合作者杰西卡·怀特(Jessica Whited)所指出的那样,生物电与蛋白质之间的关系很复杂。毕竟,允许这些电压改变的离子通道本身就是编码在基因组中的蛋白质。

 

哈佛大学的发育生物学家克里夫·塔宾(Cliff Tabin)是莱文的博士导师,他说:“当任何事情变得很重要时,它就成了主流。迈克的工作非常有创造性,可能很重要,但现在还看不出来。”

 

但他补充说,莱文正在采取所有正确的步骤来确定生物电的确切作用,并找出我们操纵它的方法。

 

寻找治愈脑部缺陷的方法(在蝌蚪中)

 

这项工作十分艰苦。派的胚胎研究就是一个很好的例子。他给胚胎注射了某种化学物质,诱导大脑畸变,之后又注入了一种会改变离子通道活动的液体,希望能恢复正常的生物电信号。

 

换句话说,他想看看重写大脑发育的软件是否会覆盖他认为导致的先天缺陷。

 

他在之前的几批胚胎上都做过这个实验,目前的结果也充满希望,但在他有足够的数据来确定之前还需要一段时间。

 

注射了液体后,派将培养皿中的粘性液体倒出来,这有助于在注射过程中保持胚胎完整。他用“青蛙水”(实验室用于替代池塘环境的水)冲洗它们,然后把它们放回冰箱。

 

这时,他能做的只有等待。

 

但很快,当它们又长大了一些时,他会把这些生物放在显微镜下,观察它们是如何被他的操作所影响的,这种影响可以通过一种荧光染料显示出来,这种染料在电路改变时会闪烁。他会麻醉蝌蚪,观察他们大脑的白线,点缀着深色、星状的色素沉着点,去寻找那些已经得到生物电疗修复的蝌蚪的大脑和对照组之间的差异。

 

最后,他会训练蝌蚪在特定的光线中游泳,再次对比这两组。他希望通过调整生物电信号——通过恢复允许他们大脑生长的细胞软件——来修复他在这些蝌蚪中引入的大脑缺陷。如果一切顺利的话,没有人会知道蝌蚪曾经有过先天缺陷。

 

撰文 | Eric Boodman

编译 | 施怿

审校 | 吴非


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