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NEJM钟南山团队新冠肺炎论文解读

时间: 2020年03月02日 | 作者: 钟南山 等 | 来源: NEJM医学新宝5
在国家卫健委的支持与协调下,钟南山院士牵头收集了自2019年12月11日至2020年1月29日来自全国552家医院的1099例实验室确诊的新型冠状病毒感染患者的临床信息。


在国家卫健委的支持与协调下,钟南山院士牵头收集了自2019年12月11日至2020年1月29日来自全国30个省/自治区/直辖市共552家医院的1099例实验室确诊的新型冠状病毒感染(下文简称为新冠感染)患者的临床信息。


在分析整理数据后,研究者将论文投稿至《新英格兰医学杂志》(NEJM),并同时在医学预印本(MedRxiV)网站公开发表,随即引起了全社会的广泛关注。


经过严格的审稿流程、同行评议以及作者、编辑部对图文的仔细修改,题为《中国新型冠状病毒病2019的临床特征》(Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China)的论文近日在线发表于NEJM。


论文的并列第一作者关伟杰、梁文华、何建行教授和通讯作者钟南山教授解答了读者对该研究结果提出的关键疑问,并在此发表全文翻译。


关伟杰,梁文华,何建行,钟南山

呼吸疾病国家重点实验室,呼吸疾病国家临床研究中心,广州呼吸健康研究院,广州医科大学附属第一医院,广州医科大学


研究的亮点有哪些?


本研究首次收集全国范围的新冠患者,通过分析大样本量数据:


1)明确了本研究所确定的病死率(1.4%),与国家卫健委官方报道数据更为贴近;


2)发现了仅有1.9%的患者有直接接触过野生动物的病史,在生活在武汉以外的居民中有31.3%的患者在近2周曾到过武汉,72.3%患者曾在近2周接触过武汉地区人员;


3)指出近一半的新冠患者在入院时可能尚未出现发热,但随着疾病进展,将近90%的患者出现发热;


4)明确了消化道症状较为少见,但是也指出了新冠病毒通过消化道传播的证据(在粪便、胃肠道破损粘膜、出血处分离出病毒),提示社会各界需要注意预防粪口传播;


5)指出确实存在部分核酸检测阳性、有临床症状但是在入院时无任何影像学异常表现的新冠患者,而且非重度患者中这类患者的比例远高于重度新冠感染患者;


6)首次明确了重度新冠患者入住ICU、进行有创机械通气、死亡的风险为非重度患者的9倍。


潜伏期最长达24天,这是什么回事?


潜伏期主要根据患者上报最近一次接触传染源(疫区人员、野生动物)的时间以及首次出现症状(含疲乏、咳嗽、发热等)的时间确定。整个人群的潜伏期各异,研究者使用了中位数以及最小、最大值以呈现潜伏期的集中、分散分布趋势。


本研究发现,重度、非重度组新冠患者各有一例患者的潜伏期达24天。然而,仔细查阅整个人群的潜伏期分布规律,我们发现潜伏期大于14天的共13例(12.7%),而潜伏期大于18天的仅有8例(7.3%)。单纯根据最小、最大值评估人群的潜伏期容易引起误读。


此外,长期居住在武汉或者与武汉地区人员接触的患者,其潜伏期多为0天(接触时间按照最后一天计算);研究者在剔除这些不合理数据后重新计算,得出最新的潜伏期中位数为4天。因此,为更好地表示人群的离散趋势,研究者确定了潜伏期的四分位间距为5天(2天-7天)。


今后的研究方向有哪些?


目前亟待明确病毒传播的动力特征、传播途径、病毒对人体组织的嗜性(tropism)。既往已有研究用于预测我国新冠疫情的变化趋势,然而其并未适当纳入政府近期对各地采取的强有力干预措施、全国复工、武汉与黄冈等地封城对人群疫情变化趋势的影响。因此,对病毒在人群中传播的智能预测模型构建与验证也是当前的工作重点。


                                              

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中国2019冠状病毒病的临床特征

Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China

摘 要


背景

2019冠状病毒病(Covid-19)于2019年12月在武汉市出现并在中国大陆迅速传播,此后我们一直需要收集患者的临床特征数据。

方法

我们提取了截至2020年1月29日中国大陆30个省、自治区和直辖市552家医院1099例经实验室确诊的Covid-19患者的数据。主要复合终点是送入重症监护病房(ICU)、采用机械通气或死亡。

结果

患者中位年龄为47岁;女性占41.9%。67例患者(6.1%)发生了主要复合终点,包括送入ICU的5.0%、接受有创机械通气的2.3%和死亡的1.4%。仅1.9%的患者有与野生动物的直接接触史。在非武汉居民中,72.3%有与武汉居民的接触史,其中31.3%曾去过武汉。最常见症状为发热(入院时43.8%有发热,住院期间88.7%有发热)和咳嗽(67.8%)。腹泻不常见(3.8%)。中位潜伏期为4天(四分位距,2~7)。入院时,磨玻璃影是胸部计算机断层扫描(CT)中最常见的影像学表现(56.4%)。877例非重症患者中的157例(17.9%)和173例重症患者中的5例(2.9%)无影像学或CT异常。入院时,83.2%的患者有淋巴细胞减少。

结论

在此次疫情的前2个月期间,Covid-19在全中国大陆迅速传播,并引起了不同程度的疾病。患者就诊时常无发热,许多无影像学异常表现。(由中国国家卫生健康委员会等资助。)


2019年12月初,湖北省会武汉首次发现不明原因肺炎病例[1]。现已鉴定出其病原体是一种新型包膜RNA乙型冠状病毒属(betacoronavirus)病毒[2],并将其命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2),与SARS-CoV具有种属相似性[3]。医院和家庭环境均有关于患者感染的记录[4-8]。


世界卫生组织(WHO)近期宣布2019冠状病毒病(Covid-19)构成国际关注的突发公共卫生事件[9]。截至2020年2月25日,全球共有81,109例实验室确诊病例[5,6,9-11]。在近期的研究中,一些Covid-19病例的严重程度与SARS-CoV相似[1,12,13]。鉴于Covid-19迅速传播,我们认为对全国病例的最新分析可能有助于确定该病的临床特征和严重程度。本文说明了我们对中国大陆特定患者队列的Covid-19临床特征的分析结果。


方法


研究监管


本研究得到了国家卫健委的资助,由研究者设计。本研究获得了国家卫健委机构审查委员会批准。考虑到收集数据的紧迫性,书面知情同意程序被豁免。数据由作者分析和解读。所有作者均审阅了文稿,并保证数据的准确性和完整性,以及研究对研究方案的依从性(研究方案与本文全文可在NEJM.org获取)。


数据来源


我们获得了2019年12月11日至2020年1月29日期间国家卫健委收到的,经实验室确诊的Covid-19住院患者和门诊患者的病历,并汇总了数据;本研究数据截止日期为2020年1月31日。Covid-19是依照WHO临时指南[14]做出诊断。Covid-19确诊病例的定义为鼻拭子和咽拭子样本高通量测序或实时逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测结果呈阳性[1]。仅实验室确诊病例被纳入分析。


我们从国家卫健委获取了湖北省外的病例数据。由于临床医师工作量大,来自广州的三位外部专家在武汉许多Covid-19患者目前正接受治疗的武汉金银潭医院进行了原始数据提取。


我们从电子病历提取了患者的近期暴露史、临床症状或体征以及入院时的实验室检查结果。影像学评估包括胸片或CT,所有实验室检查均根据患者的临床诊治需求实施。我们根据病历中的记录或描述确定患者是否有影像学异常;如果有影像学扫描图片,我们负责提取数据的呼吸科主治医师对其进行了审核。如果两位审核人员有重大分歧,则请第三位审核人员解决。实验室评估包括全血细胞计数、血液化学分析、凝血试验、肝肾功能评估,以及电解质、C反应蛋白、降钙素原、乳酸脱氢酶和肌酸激酶测定。我们根据美国胸注册新宝GG会(American Thoracic Society)的社区获得性肺炎指南[15]定义患者入院时的Covid-19严重程度(重症 vs.非重症)。


在国家卫健委的协调下,所有病历被复制并发送到广州的数据处理中心。由富有经验的呼吸科临床医师团队审核并提取数据。数据被输入计算机数据库并经过交叉核对。如果核心数据缺失,则请协调员予以阐明,协调员随后联系主治医师。


研究结局


主要复合终点是送入重症监护病房(ICU)、采用机械通气或死亡。之前一项研究采用这些结局评估了H7N9感染等其他严重传染病的严重程度[16]。次要终点包括死亡率,从出现症状至发生复合终点的时间,以及从出现症状至发生复合终点中各构成部分的时间。


研究定义


潜伏期定义为接触传染源(野生动物或者疑似或确诊病例)的可能最早日期与出现症状(即咳嗽、发热、乏力或肌痛)的可能最早日期之间的间隔期。由于一些患者持续暴露于污染源,所以我们排除了不到1天的潜伏期;我们记录了这些病例的最近暴露日期。我们基于有明确暴露日期信息的291例患者计算了潜伏期的概括统计量。


发热的定义为腋下体温≥37.5°C。淋巴细胞减少的定义为淋巴细胞计数<1500/mm3。血小板减少的定义为血小板计数<150,000/mm3。接触野生动物、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺炎、急性肾衰竭、急性心力衰竭和横纹肌溶解等其他定义见补充附录,补充附录可在NEJM.org获取。


实验室确诊


对SARS-CoV-2的实验室确诊工作在2020年1月23日之前由中国疾病预防控制中心实施,之后由经过认证的三级医院实施。RT-PCR检测依照WHO制定的方案实施[17]。实验室确诊程序的详细信息见补充附录。


统计学分析


本文将连续变量表示为中位数和四分位距或变量范围(视情况而定)。将分类变量表示为计数和百分比。未对缺失数据进行填补。由于本研究的患者队列并非随机选择,因此所有统计量均应视为描述性。我们应用10.2.2版ArcGIS在地图上标绘了报告的确诊病例数量。应用3.6.2版R软件(R Foundation for Statistical Computing)进行了所有分析。


结果



人口统计学和临床特征


截至2020年1月29日,有7736例Covid-19患者在552家研究中心住院治疗,我们获得了其中1099例患者(14.2%)的临床症状和结局数据。武汉金银潭医院收治的患者量最大(132例)。中国大陆30个省、自治区和直辖市有1856家收治Covid-19患者的定点医院,本研究纳入的医院占了其中的29.7%(图1)。


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图1. 全中国Covid-19患者的分布情况。


图中显示的是根据国家卫健委的报告,截至2020年2月4日,全中国有记录的所有Covid-19实验室确诊病例的官方统计数据。分子是纳入研究队列的患者人数,分母是国家卫健委报告的各省、自治区、直辖市的实验室确诊病例数。


患者人口统计学和临床特征见表1。在本研究纳入的患者中,3.5%为医务人员,1.9%有野生动物接触史;483例患者(43.9%)为武汉居民。在武汉外居住的患者中,72.3%有与武汉居民的接触史,其中31.3%曾去过武汉;25.9%的非武汉居民既未去过武汉,也无与武汉居民的接触史。


表1. 根据疾病严重程度和是否发生主要复合终点列出的患者临床特征。*

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* 在分母(分析中纳入的患者人数)不同于该组的总人数时,表中列出了分母。因为舍入,百分比总计可能不是100。Covid-19表示2019冠状病毒病,IQR表示四分位距。

主要复合终点是送入重症监护病房、采用机械通气或死亡。

这些患者不是武汉居民。

§ 808例患者(73.5%)的潜伏期数据缺失。

乙型肝炎感染的定义为乙型肝炎表面抗原检测结果呈阳性,合并或不合并丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平升高。

‖ 这一类别包括任何类型的癌症。


中位潜伏期为4天(四分位距,2~7)。患者中位年龄为47岁(四分位距,35~58);15岁以下的患者占0.9%。女性占41.9%。入院时43.8%的患者有发热,但住院期间88.7%有发热。排在其后的最常见症状是咳嗽(67.8%);恶心或呕吐(5.0%)和腹泻(3.8%)不常见。在整个人群中,23.7%有至少一种合并症(如高血压和慢性阻塞性肺疾病)。


入院时,926例患者的Covid-19严重程度被归类为非重症,173例患者被归类为重症。重症患者的年龄比非重症患者大7岁(中位数)。此外,重症患者有合并症的情况比非重症患者常见(38.7% vs. 21.0%)。然而,重症患者和非重症患者的暴露史相似。


影像学和实验室检查结果


表2列出了患者入院时的影像学和实验室检查结果。在入院时进行的975次CT扫描中,86.2%有异常结果。胸部CT的最常见表现为磨玻璃影(56.4%)和双肺斑片状影(51.8%)。两例非重症Covid-19患者和另外两例重症Covid-19患者的代表性影像学表现见补充附录图S1。877例非重症患者中的157例(17.9%)和173例重症患者中的5例(2.9%)无影像学或CT异常。

入院时,83.2%的患者有淋巴细胞减少,36.2%有血小板减少,33.7%有白细胞减少。大部分患者的C反应蛋白水平升高;丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶和d二聚体水平升高的情况较少见。与非重症患者相比,重症患者的实验室异常(包括淋巴细胞减少和白细胞减少)更为明显。


表2. 影像学和实验室检查结果。*

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* 淋巴细胞减少的定义为淋巴细胞计数<1500/mm3。血小板减少的定义为血小板计数<150,000/mm3。将肌酐值转换为mg/dL需除以88.4。

894例患者(81.3%)的动脉氧分压与吸入氧浓度的比值(Pao2:Fio2)数据缺失。

226例患者(20.6%)的血红蛋白数据缺失。

§ 363例患者(33.0%)的钠测定值、349例患者(31.8%)的钾测定值和392例患者(35.7%)的氯测定值数据缺失。


临床结局


在本研究期间,1099例患者均未失访。67例患者(6.1%)发生了主要复合终点事件,包括送入ICU的5.0%、接受有创机械通气的2.3%和死亡的1.4%(表3)。173例重症患者中有43例(24.9%)发生了主要复合终点事件。在全部患者中,复合终点的累积风险为3.6%;在重症患者中,累积风险为20.6%。


表3. 并发症、治疗和临床结局。

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* 在肺炎发生情况方面,347例患者(31.6%)的距离初始诊断时间数据缺失,161例患者(14.6%)的距离症状出现时间数据缺失。

136例患者(12.4%)的中位住院时间数据缺失。


治疗和并发症


大部分患者(58.0%)接受了抗生素静脉用药,35.8%接受了奥司他韦治疗;41.3%接受了吸氧治疗,6.1%接受了机械通气;重症患者接受这些治疗的比例较高(表3)。重症患者接受机械通气的比例高于非重症患者(无创通气,32.4% vs. 0%;有创通气,14.5% vs. 0%)。204例患者(18.6%)接受了全身性糖皮质激素治疗,重症患者接受该治疗的比例高于非重症患者(44.5% vs. 13.7%)。在这204例患者中,33例(16.2%)被送入ICU,17例(8.3%)接受了有创通气,5例(2.5%)死亡。5例重症患者(0.5%)接受了体外膜式氧合治疗。


中位住院时间为12.0天(均值,12.8)。在住院期间,大部分患者被医师诊断为肺炎(91.1%),其次是ARDS(3.4%)和休克(1.1%)。重症患者被医师诊断为肺炎的比例高于非重症患者(99.4% vs. 89.5%)。


讨论


在Covid-19疫情初期,患者就诊时症状、影像学结果和疾病严重程度的多样性使疾病诊断变得复杂。就诊时43.8%的患者有发热,但住院后88.7%有发热。15.7%的患者在住院后出现重症疾病。2.9%的重症患者和17.9%的非重症患者在最初就诊时无影像学异常。尽管与Covid-19相关的死亡总人数多,但SARS-CoV-2的病死率似乎低于SARS-CoV和中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)。患者入院时的呼吸功能受损(疾病严重程度的主要驱动因素)与结局较差相关。


约2%的患者有野生动物直接接触史,四分之三以上的患者是武汉居民、曾去过武汉或曾有与武汉居民的接触史。这些发现与其他最新报道一致,包括家庭聚集性疫情[4]、无症状患者传播疾病[6]和分为三个阶段的暴发模式8。本研究不能排除“超级传播者”的存在。


SARS-CoV、MERS-CoV和高致病性流感的一般传播途径包括呼吸道飞沫传播和直接接触传播[18-20],SARS-CoV-2的传播途径很可能也相同。因为目前已在胃肠道、唾液和尿液内检出SARS-CoV-2,因此需要对这些潜在传播途径进行研究[21](表S1和S2)。


Covid-19这一疾病名称已被应用于经实验室确诊,有症状,但无明显影像学表现的患者。我们需要进一步了解疾病谱,因为在病毒性肺炎发生之前检出SARS-CoV-2感染或未发生病毒性肺炎的患者占8.9%。


与近期其他研究的结果一致[1,8,12],我们发现Covid-19的临床特征与SARS-CoV相似。发热和咳嗽是主要症状,胃肠道症状不常见,因此提示与SARS-CoV、MERS-CoV和季节性流感相比,SARS-CoV-2具有不同的趋向性[22,23]。不发热的Covid-19患者比例高于SARS-CoV(1%)和MERS-CoV(2%)感染患者[20],因此如果监测病例的定义侧重于检测发热,则不发热的患者可能会被漏诊[14]。淋巴细胞减少常见,而且某些病例达到重度减少,这一结果与近期两份报道的结果一致[1,23]。我们确定的病死率(1.4%)低于近期报道的病死率,原因很可能是样本量和病例纳入标准的差异。我们的研究结果与中国官方统计数据更为相似,后者表明截至2020年2月16日,51,857例Covid-19患者的死亡率为3.2% [11,24]。由于轻症患者和未就医患者并未纳入本研究,因此真实世界的病死率可能更低。早隔离、早诊断、早治疗可能共同发挥作用,降低了广东的Covid-19死亡率。


尽管SARS-CoV-2和SARS-CoV具有种属相似性,但一些临床特征可以将Covid-19与SARS-CoV、MERS-CoV及季节性流感区分开来。(例如,季节性流感在呼吸科门诊和病房更为常见。)Covid-19独有的另外一些特征详见表S3。


本研究有一些明显的局限性。首先,由于各参与机构的电子数据库结构差异和提取数据的紧迫性,部分病例的接触史和实验室检查记录不完整。一些病例是在门诊诊断出,门诊记录的医疗信息比较简略,实验室检查也不全面,此外非专科医院存在基础设施缺乏和医务人员培训不足的问题。其次,我们只能估算本研究中有记录信息的291例患者的潜伏期。确切日期的不确定性(回忆偏倚)可能不可避免地影响了我们的评估。第三,因为许多患者仍在住院,数据截止时结局未知,因此我们将他们的临床结局数据在进行此项分析时删失。第四,我们无疑遗漏了无症状或居家治疗的轻症患者,因此我们的研究队列可能代表了Covid-19比较严重的一面。第五,因为一些医院的医疗资源不堪重负,所以许多患者在入院时未接受痰样的细菌或真菌检测。第六,数据生成的过程是由临床推动,而非系统性生成。


Covid-19最早在武汉被发现以来已发生迅速传播,并且严重程度的范围很广。一些Covid-19患者在最初就诊时并无发热或影像学异常,这使得疾病的诊断变得复杂。


作者名单

关伟杰 1*, 倪正义 2*, 胡豫3*, 梁文华 1,4*, 欧春泉 5*, 何建行 1,6*, 刘磊 7,8*, 单鸿 9*, 雷春亮 10*, 许树昌 11*, 杜斌 12*, 李兰娟13*, 曾光 14*, 袁国勇 15*, 陈如冲 1, M.D., 唐纯丽 1, 王涛 1, 陈平雁 5, 项杰 2, 李时悦 1, 汪金林 1, 梁子敬 16, 彭义香 17, 魏力 18, 刘勇 19, 胡亚华 20, 彭鹏 21, 汪剑明 22, 刘激扬 23, 陈仲 24, 李刚 25, M.D., 郑志坚 26, 邱绍勤 27, 罗杰 28, 叶长江 29, 朱绍咏 30, 钟南山 1, 代表中国新冠病毒医学治疗专家组


*并列第一作者

1.呼吸疾病国家重点实验室,呼吸疾病国家临床研究中心,广州呼吸健康研究院,广州医科大学附属第一医院,广州医科大学

2.武汉市金银潭医院

3.华中科技大学同济医学院

4.广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤科

5.器官衰竭国家重点实验室,生物统计学教研室,广东省热带疾病研究重点实验室,公共卫生学院,南方医科大学

6.广州医科大学附属第一医院胸部外科与肿瘤科

7.深圳市第三人民医院

8.南方科技大学第二附属医院,国家传染病临床研究中心

9.中山大学第五附属医院

10.广州市第八人民医院,广州医科大学

11.香港中文大学医学与治疗系

12.中国医学注册新宝GG院北京协和医学院,危重症监护室

13.传染病诊疗国家重点实验室,传染病国家临床研究中心,浙江大学第一附属医院医学院

14.中国疾病预防与控制中心

15.香港大学-深圳医院临床微生物与传染病控制教研室;香港大学李嘉诚医学院微生物教研室; 香港大学李嘉诚医学院Carol Yu传染病救治中心

16.广州医科大学附属第一医院急诊科

17.武汉市中心医院

18.武汉市第一医院,武汉市中西医结合医院

19.成都公共卫生临床医学中心

20.黄石市中心医院鄂东医疗部,湖北技术大学附属医院

21.武汉市肺科医院

22.武汉科技大学附属天佑医院

23.长沙市第一医院

24.海南省第三人民医院

25.黄冈中心医院

26.温岭市第一人民医院

27.宜昌市第三人民医院

28.湖北医科大学附属太和医院

29.仙桃市第一人民医院

30.武汉市黄陂区人民医院


参考文献

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